บทบาทของกลุ่มโปรตีนเอ็มทอร์ 2 ต่อการเติมหมู่ฟอสเฟตบนโปรตีนเทาที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์

Abstract

โรคอัลไซเมอร์ เป็นสาเหตุหลักที่ทำให้เกิดโรคสมองเสื่อม เกิดจากโปรตีน Aβ และ tau ที่ตกตะกอนภายในและภายนอกเซลล์ประสาทตามลำดับ และเกิดเป็น amyloid beta plaques และ neurofibrillary tangles (NFT) โปรตีน mTOR complexes ซึ่งเป็น serine/threonine protein kinase ถูกจัดกลุ่มออกเป็น 2 ประเภท ได้แก่ mTORC1 และ mTORC2 โดย mTORC1 นั้นมีบทบาทสำคัญในกระบวนการทางชีวภาพต่าง ๆ เช่น การสังเคราะห์โปรตีน และการแบ่งตัวของเซลล์ ในขณะที่ mTORC2 นั้นเกี่ยวข้องกับการเคลื่อนที่ของเซลล์ อย่างไรก็ตามยังไม่พบหลักฐานการศึกษาว่า mTORC2 มีความเกี่ยวข้องกับกลไกการควบคุมการเติมหมู่ฟอสเฟตมากผิดปกติ (hyperphosphorylation) ของโปรตีน tau หรือไม่ ดังนั้น งานวิจัยนี้ต้องการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่าง mTORC2 กับการเกิดการเติมหมู่ฟอสเฟตมากผิดปกติบนโปรตีน tau โดยตรวจสอบการทำงานโปรตีนด้วยเทคนิค western blot analysis พบว่า การทำงานที่ลดลงของ mTOR complexes ภายใต้สภาวะบ่มเซลล์ด้วย AZD8055 และสภาวะยับยั้งการแสดงออกของยีน RICTOR สามารถลดปริมาณ pTau (Ser214) ได้ นอกจากนี้ จากการศึกษาตำแหน่งของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ mTORC2 และ tau พบว่าโปรตีนเหล่านี้น่าจะมีปฏิสัมพันธ์กัน จึงทำการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่าง mTORC2 และ tau ด้วยเทคนิค affinity purification mass spectrometry เพื่อค้นหาโปรตีนที่ทำงานร่วมกันเป็นระบบ เมื่อวิเคราะห์ผลการทดลอง พบว่า mTORC2 และ tau อาจจะไม่ได้จับกันโดยตรง อย่างไรก็ตาม มีโปรตีนตัวกลางที่เกี่ยวข้องกับทั้ง mTORC2 และ tau โดยเฉพาะโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโครงสร้างของเซลล์ คือ gelsolin, plectin, cytoplasmic dynein 1 heavy chain 1 และ lamin-B2 นอกจากนี้ยังพบโปรตีนที่อาจจะเกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์ คือ Isoform 2 of Golgi apparatus protein 1 และ Platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit gamma ดังนั้น งานวิจัยนี้สามารถแสดงให้เห็นว่า mTORC2 มีการทำงานร่วมกันผ่านโปรตีนตัวกลาง และ mTORC2 น่าจะมีความเกี่ยวข้องกับการเกิดการเติมหมู่ฟอสเฟตมากผิดปกติบนโปรตีน tau ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญในการเกิดโรคอัลไซเมอร์